Ο Μανόλης Ανδρόνικος γεννήθηκε στη Προύσα της Μικράς Ασίας και μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή το 1922, εγκαταστάθηκε με την οικογένειά του στη Θεσσαλονίκη.
Σπούδασε αρχαιολογία στη Φιλοσοφική Σχολή του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (1936-1940) και αναγορεύτηκε διδάκτορας της ίδιας Σχολής το 1952 με τη μελέτη του «Ο Πλάτων και η Τέχνη».
Το 1941 υπηρέτησε ως καθηγητής στο Διδυμότειχο, αλλά σύντομα διέφυγε στη Μέση Ανατολή, όπου έλαβε μέρος σε στρατιωτικές επιχειρήσεις κατά του Άξονα. Μετά τον πόλεμο εργάστηκε ως φιλόλογος στα εκπαιδευτήρια θηλέων της Αγλαΐας Σχινά στη Θεσσαλονίκη και το 1949 διορίστηκε στην Αρχαιολογική Υπηρεσία.
Τη διετία 1954-1955 έκανε μεταπτυχιακές σπουδές στην Οξφόρδη, δίπλα στον διάσημο καθηγητή Τζον Μπίζλεϊ, που θεωρείται ο πατέρας της ελληνικής αγγειογραφίας.
Το 1957 εκλέχτηκε υφηγητής αρχαιολογίας στο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης με τη διατριβή «Λακωνικά Ανάγλυφα», το 1961 καθηγητής της κλασικής Αρχαιολογίας στο ίδιο πανεπιστήμιο, όπου εργάστηκε έως το 1983.
Η ανασκαφική του δραστηριότητα απλώθηκε σε αρκετές περιοχές της Βόρειας Ελλάδας (Βέροια, Κιλκίς, Χαλκιδική, Θεσσαλονίκη), αλλά το κύριο ανασκαφικό έργο του εντοπίζεται στη Βεργίνα, όπου εργάστηκε ως βοηθός του δασκάλου του Κωνσταντίνου Ρωμαίου (1938-1940), ενώ από το 1952 πραγματοποίησε τις δικές του έρευνες. Οι πολύχρονες και συστηματικές ανασκαφές του στη Μεγάλη Τούμπα τον οδήγησε το 1977 στην αποκάλυψη των βασιλικών τάφων της Μακεδονίας, με τα αμύθητα ευρήματα και στην αποκάλυψη πιθανότατα του τάφου του Φιλίππου Β’.
Ο Μανόλης Ανδρόνικος διηγείται το χρονικό της ανακάλυψης του τάφου του Φιλίππου Β΄στη Βεργίνα:
«Πήρα το τσαπάκι της ανασκαφής, που έχω μαζί μου από το 1952, έσκυψα στο λάκκο και άρχισα να σκάβω με πείσμα και αγωνία το χώμα κάτω από το κλειδί της καμάρας. Ολόγυρα ήταν μαζεμένοι οι συνεργάτες μου. (…) Συνέχισα το σκάψιμο και σε λίγο ήμουν βέβαιος. Η πέτρα του δυτικού τοίχου ήταν στη θέση της, απείραχτη, στέρια. (…) -Είναι ασύλητος! Είναι κλειστός! Ήμουν ευτυχισμένος βαθιά. Είχα λοιπόν βρει τον πρώτο ασύλητο μακεδονικό τάφο. Εκείνη τη στιγμή δεν ενδιαφερόμουν για τίποτε άλλο. Εκείνη τη νύχτα -όπως και όλες τις επόμενες- στάθηκε αδύνατο να κοιμηθώ περισσότερο από δύο τρεις ώρες. Γύρω στις 12, τα μεσάνυχτα, πήρα το αυτοκίνητο και πήγα να βεβαιωθώ αν οι φύλακες ήταν στη θέση τους. Το ίδιο έγινε και στις 2 και στις 5 το πρωί. Οπωσδήποτε, συλλογιζόμουν, μέσα στη σαρκοφάγο πρέπει να κρύβεται μια ωραία έκπληξη. Η μόνη δυσκολία που συναντήσαμε ήταν πως την ώρα που ανασηκώναμε το κάλυμμα, είδαμε καθαρά πια το περιεχόμενο και έπρεπε να μπορέσουμε να κρατήσουμε την ψυχραιμία μας και να συνεχίσουμε τη δουλειά μας, μόλο που τα μάτια μας είχαν θαμπωθεί απ’ αυτό που βλέπαμε και η καρδιά μας πήγαινε να σπάσει από συγκίνηση. Μέσα στη σαρκοφάγο υπήρχε μια ολόχρυση λάρνακα. Επάνω στο κάλυμμά της ένα επιβλητικό ανάγλυφο αστέρι με δεκάξι ακτίνες, και στο κέντρο του ένας ρόδακας. Με πολλή προσοχή και περισσότερη συγκίνηση ανασήκωσα το κάλυμμα με το αστέρι πιάνοντάς το από τις δύο γωνίες της μπροστινής πλευράς. Όλοι μας περιμέναμε να δούμε μέσα σ’ αυτήν τα καμένα οστά του νεκρού. Όμως αυτό που αντικρίσαμε στο άνοιγμά της μας έκοψε για μιαν ακόμη φορά την ανάσα, θάμπωσε τα μάτια μας και μας πλημμύρισε δέος: πραγματικά μέσα στη λάρνακα υπήρχαν τα καμένα οστά. (…) Αλλά το πιο απροσδόκητο θέαμα το έδινε ένα ολόχρυσο στεφάνι από φύλλα και καρπούς βελανιδιάς που ήταν διπλωμένο και τοποθετημένο πάνω στα οστά. Ποτέ δεν είχα φανταστεί τέτοια ασύλληπτη εικόνα. Μπορώ να φέρω στη συνείδησή μου ολοκάθαρα την αντίδραση που δοκίμασα καθώς έλεγα μέσα μου: “Αν η υποψία που έχεις, πως ο τάφος ανήκει στον Φίλιππο, είναι αληθινή -και η χρυσή λάρνακα ερχόταν να ενισχύσει την ορθότητα αυτής της υποψίας- κράτησες στα χέρια σου τη λάρνακα με τα οστά του. Είναι απίστευτη και φοβερή μια τέτοια σκέψη, που μοιάζει εντελώς εξωπραγματική”. Νομίζω πως δεν έχω δοκιμάσει ποτέ στη ζωή μου τέτοια αναστάτωση, ούτε και θα δοκιμάσω ποτέ άλλοτε».
Αποσπάσματα από το βιβλίο του Μανόλη Ανδρόνικου «Το Χρονικό της Βεργίνας» Εκδόσεις Μορφωτικό Ίδρυμα Εθνικής Τραπέζης…
Εκτός από την αρχαιολογική και πανεπιστημιακή του δραστηριότητα, ο Μανόλης Ανδρόνικος ασχολήθηκε με θέματα παιδείας, λογοτεχνίας και τέχνης και δημοσίευσε μελέτες και άρθρα σε πολλά περιοδικά και εφημερίδες, τα περισσότερα από τα οποία είναι συγκεντρωμένα σε δύο τόμους («Παιδεία ή Υπνοπαιδεία» και «Ιστορία και Ποίηση»). Το συγγραφικό του έργο σε θέματα αρχαιολογίας περιλαμβάνει πολυάριθμες δημοσιεύσεις σε ελληνικά και ξένα περιοδικά και σε αυτοτελείς τόμους. Έχει διδάξει και δώσει πολλές διαλέξεις σε πανεπιστήμια της Ευρώπης και της Αμερικής.
Υπήρξε ισόβιος εταίρος της Αρχαιολογικής Εταιρείας Αθηνών, τακτικός εταίρος της Εταιρείας Μακεδονικών Σπουδών, του Γερμανικού Αρχαιολογικού Ινστιτούτου του Βερολίνου, της AICA (Διεθνής Ένωση Τεχνοκριτών), της «Τέχνης» της Θεσσαλονίκης, του «Explorer’s Club» της Νέας Υόρκης, επίτιμος εταίρος της Ισπανικής Εταιρείας Κλασικών Σπουδών Pastor και της Εταιρείας Ελληνικών Σπουδών του Λονδίνου. Διετέλεσε πρόεδρος του Αρχαιολογικού Συμβουλίου (1964-1965), του Κρατικού Θεάτρου Βορείου Ελλάδος (1974-1975) και αντιπρόεδρος του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών.
Το 1980 η Ακαδημία Αθηνών τον εξέλεξε αντεπιστέλλον μέλος της και το 1982 τιμήθηκε με το βραβείο «Ολυμπία» του Ιδρύματος Ωνάση. Το 1992 του απονεμήθηκε ο Μεγαλόσταυρος του Φοίνικος από τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας, Κωνσταντίνο Καραμανλή, ο οποίος συνέβαλε πολλαπλώς στο έργο του ως πρωθυπουργός τα πρώτα χρόνια της Μεταπολίτευσης.
Ο Μανόλης Ανδρόνικος ήταν νυμφευμένος με τη φιλόλογο Ολυμπία Κακουλίδου. Μόνιμος κάτοικος Θεσσαλονίκης, πέθανε στις 30 Μαρτίου 1992, σε ηλικία 73 ετών.